Waarom vechten mensen om een ​​veelbelovende behandeling voor een fatale kinderziekte?

Hugh en Chris Hempel, van wie de dochters Addi (links) en Cassi Niemann-Pick type C-1 hebben en cyclodextrine intraveneus en via spinale injecties ontvangen. Hugh en Chris Hempel

Waarom vechten mensen om een ​​veelbelovende behandeling voor een fatale kinderziekte?

Van Meredith WadmanOct. 6, 2016, 16:00

Het ambitieuze centrum van de National Institutes of Health (NIH) dat zich toelegt op het versnellen van onderzoek van bank naar bed, roept regelmatig een experimenteel medicijn voor een zeldzame metabole aandoening aan als een van de eerste grote successen. Maar een bitter gevecht waarbij NIH, twee bedrijven en tegengestelde kampen van onderzoekers en ouders van kinderen met de fatale aandoening betrokken zijn, marcheert de triomf. De flashpoints omvatten hoe het medicijn moet worden toegediend en of het 5-jarige National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) in Bethesda, Maryland, het commerciële speelveld ten gunste van één bedrijf heeft gekanteld. Een ontevreden, concurrerend bedrijf heeft zelfs een brief gestuurd naar Francis Collins, de directeur van NIH, met kopieën aan verschillende leden van het Congres, waarin hij klaagde dat het bureau "winnaars en verliezers kiest in de ontwikkelingsprogramma's van particuliere ondernemingen".

De furor omgeeft het gebruik van cyclodextrines, een familie van donutvormige suikermoleculen, om Niemann-Pick type C-1 (NPC) te behandelen, een dodelijke, erfelijke ziekte die voorkomt dat het lichaam cholesterol en andere lipiden metaboliseert. De resulterende ophoping van vetten is schadelijk voor de hersenen, lever en longen. Het is bijna altijd de hersenschade die doodt, vaak tegen de tijd dat kinderen hun tienerjaren bereiken.

In het afgelopen decennium hebben onderzoekers die met katten- en muismodellen van NPC werken aangetoond dat cyclodextrines de symptomen en de langzame progressie van de ziekte kunnen verlichten. Hoewel hun werkingsmechanisme niet volledig wordt begrepen, binden cyclodextrines cholesterol gemakkelijk, waardoor het uit cellen in kweek wordt uitgeput. Naarmate de bevindingen van dieren zich verspreidden, verkreeg een aantal wanhopige ouders goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor hun artsen om het medicijn toe te dienen volgens protocollen voor 'compassionate use'. Hun ervaringen leverden anekdotische rapporten van verbeteringen op.

Ondertussen organiseerde NCATS om laboratoriumonderzoek uit te voeren naar de verbinding en vervolgens formele proeven op de veiligheid van de mens, een samenwerking tussen verschillende extramurale onderzoekers, zes NIH-instituten en een handvol stichtingen gelanceerd door ouders van kinderen met NPC. In december 2014 sloot het centrum een ​​samenwerkingsovereenkomst voor onderzoek en ontwikkeling waarbij Vtesse, een bedrijf in Gaithersburg, Maryland, de therapie overnam en het medicijn in 18 maanden tijd tot een cruciale klinische proef in een laat stadium bracht. Dit is "een enorme overwinning voor ons, voor patiënten: deze verbinding in een opmerkelijke korte tijd door de zogenaamde Valley of Death op een dergelijke op samenwerking gebaseerde teambasis hebben gekregen en met succes overgedragen aan de particuliere industrie", zegt NCATS Regisseur Chris Austin.

Als we de neurologische symptomen op een andere manier zouden kunnen afweren dan mijn zoon elke 2 weken een ruggenmerg te geven, geloof me dat ik het zou doen.

Philip Marella, ouder die zijn dochter op 19-jarige leeftijd verloor aan de ziekte en wiens 17-jarige zoon intrathecaal cyclodextrine krijgt

Maar Vtesse heeft een rivaal, die klinische proeven van zijn eigen cyclodextrine begint. CTD Holdings, een klein, in Gainesville, Florida gevestigd bedrijf dat cyclodextrines voor een breed scala aan doeleinden maakt, werd zich bewust van hun potentieel als een NPC-behandeling na contact met Chris en Hugh Hempel, de ouders van tweelingmeisjes met de ziekte. Vorige maand won het de wettelijke goedkeuringen in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk om onderzoeken te starten naar de veiligheid en farmacologische effecten van Trappsol Cyclo, de cyclodextrine die het heeft ontwikkeld voor NPC-behandeling. Terwijl de klinische proef van Vtesse zijn medicijn, VTS-270, rechtstreeks in de hersenvocht afgeeft door lumbale punctie, zal CTD intraveneuze (IV) toediening testen.

Dat verschil vormt de kern van het veelzijdige geschil. Om neurologische symptomen het meest effectief aan te vallen, moet het medicijn de hersenen bereiken en cyclodextrine is een groot molecuul dat de bloed-hersenbarrière niet overschrijdt. Dat is de reden waarom Vtesse, en daarvoor het door NCATS samengeroepen team, de "intrathecale" route koos, in de hersenvocht. Vtesse zegt dat niet-gepubliceerde resultaten van een eerdere studie toen het medicijn nog steeds door NCATS werd geschud, aantoonden dat kinderen met NPC die het medicijn intrathecaal kregen na 12 en 18 maanden "aanzienlijk" minder neurologische progressie hadden dan een controlegroep van onbehandelde kinderen. Het is nu bezig met een laat stadium, gerandomiseerde, dubbelblinde, schijn-gecontroleerde proef van zijn intrathecale cyclodextrine bij kinderen en tieners met NPC in de Verenigde Staten en Europa, met aanvullende proefsites in afwachting van goedkeuring in Australië.

Hoe het medicijn de hersenen kan helpen als het in plaats daarvan intraveneus wordt toegediend, is onduidelijk, maar sommige gegevens suggereren dat het kan. In muismodellen van de ziekte, toegediend cyclodextrine toegediend perifeer vertraagd begin van de ziekte, verminderde vetaccumulatie en verlengde levensduur aanzienlijk, hebben verschillende gepubliceerde studies gevonden. In presentaties deze zomer meldden CTD-vertegenwoordigers anekdotische gevallen van neurologische verbeteringen - zoals in motorische vaardigheden en spraak - bij kinderen die intraveneus worden behandeld met cyclodextrine van het bedrijf op basis van compassie, inclusief de dochters van de Hempels. Het bedrijf merkt verder op dat de IV-leveringsmethode andere door NPC getroffen organen kan beschermen.

Andrew en Dana Marella, in 2012. Dana stierf in 2013. Nu 17, Andrew ontvangt cyclodextrine door spinale injectie in een klinische proef. Naar schatting 43 baby's worden elk jaar in de Verenigde Staten met Niemann-Pick type C-1 geboren. De familie Marella

De suggestie dat de IV-vorm van het medicijn echter bij kinderen zinvolle neurologische verbeteringen kan veroorzaken, maakte sommige ouders woedend. Tijdens een bijeenkomst in juni in Tuscon, Arizona, van de Ara Parseghian Medical Research Foundation "brak de hel los", herinnert biochemicus Elizabeth Neufeld van de Universiteit van Californië, Los Angeles, een expert in lysosomale opslagziekten waaronder NPC. "Ik heb nog nooit zoiets gezien tijdens een vergadering." De spanningen duurden voort tijdens een bijeenkomst in augustus van de National Niemann-Pick Disease Foundation in Danvers, Massachusetts.

Sommige ouders en wetenschappers beweren dat CTD veelbelovende hersenverbeteringen is die het medicijn niet kan leveren en zeldzame patiënten overhevelt die zich anders zouden kunnen inschrijven voor de klinische studie van Vtesse. "Als je gaat proberen ouders te verkopen op 'Je hoeft geen intrathecal te doen, ' breng je naar mijn mening kinderen in gevaar. Ik raakte erg overstuur, " zegt Philip Marella, die zijn dochter verloor op 19 tot de ziekte en wiens 17-jarige zoon intrathecaal cyclodextrine krijgt als onderdeel van de proef van Vtesse. "Als we de neurologische symptomen op een andere manier zouden kunnen afweren dan mijn zoon elke 2 weken een ruggengraat te geven, geloof me dat ik het zou doen."

Sommige NPC-onderzoekers die niet verbonden zijn met Vtesse, zijn zo bezorgd. "Dit is een neurologische ziekte en om de kinderen het beste te kunnen helpen, moet het medicijn in de hersenen komen", zegt biochemicus Suzanne Pfeffer van Stanford University in Palo Alto, Californië.

Toch zijn sommige ouders van kinderen met NPC voorstander van CTD's voorgestelde proef en even krachtig dat de IV-route een optie zou moeten zijn. "Niet alle NPC-patiënten presenteren zich met neurologische complicaties. Om te generaliseren over een aandoening die zeer heterogeen is, mist het punt volledig", zegt Chris Hempel. "Intrathecale therapie alleen is niet genoeg voor hem", voegt Shannon Reedy toe, wiens 7-jarige zoon Chase NPC heeft. "Ik kan u met zekerheid zeggen dat mijn zoon, nadat hij net met intraveneus [cyclodextrine] was begonnen, snel woorden begon toe te voegen en studies naar slikken had verbeterd. Zijn fijne motor verbeterde ook aanzienlijk."

Een Europese NPC-expert, die geen banden heeft met een van beide bedrijven en anoniem wil blijven, zegt dat er een duidelijk argument kan worden gemaakt voor het testen van de behandeling met IV-alleen cyclodextrine van de ziekte bijvoorbeeld in families die niet willen blootstellen hun kinderen tot de meer invasieve intrathecale procedures, en bij volwassenen die een later ontstane vorm van de ziekte ontwikkelen die langzamer verloopt. Deze onderzoeker zegt dat de CTD-studie, waarbij volwassenen in de Verenigde Staten en kinderen in Europa worden ingeschreven, zou moeten oplossen of IV-therapie geen neurologisch voordeel heeft, zoals critici beweren.

We hebben niet meer controle over wat Vtesse doet dan ik over de Washington Nationals.

Chris Austin, directeur van het National Center for Advancing Translational Sciences

In een nieuwe wending stellen twee door Vtesse gelieerde, door NIH gefinancierde wetenschappers hun eigen proeven van IV-levering voor. De ontwikkeling heeft CTD woedend gemaakt, wat kritiek heeft op NIH en verschillende van zijn intramurale en extramurale onderzoekers die NPC bestuderen. In een brief van 19 augustus aan Collins waarschuwden advocaten die CTD vertegenwoordigen dat NIH het bedrijf zal ondermijnen als het de twee voorgestelde proeven ondersteunt, die IV-levering van Vtesse's cyclodextrine bij baby's en kinderen zouden testen, in de hoop hun levers en andere organen die intrathecaal zijn te beschermen levering kan niet bereiken.

Een van de voorstellen die door CTD worden gepest, is afkomstig van Forbes Porter van NIH's Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development in Bethesda, die de NCATS-gesponsorde vroege menselijke studies van de cyclodextrine leidde die VTS-270 werd en nu co-voorzitter is Vtesse's wetenschappelijke adviesraad. Porter zou het medicijn intraveneus aan getroffen kinderen geven en markers van chronische leverontsteking en leverlipiden en cholesterolopslag controleren. In het andere voorstel, Daniel Ory, die NPC-biomarkers aan de Washington University in St. Louis in Missouri bestudeert en lid is van de Preclinical Scientific Advisory Board van Vtesse, zoekt NIH-financiering om VTS-270 intraveneus te testen bij NPC-pasgeborenen die lijden aan een agressieve leverziekte vanwege vetophoping. De hoop is dat ze mogelijk levertransplantaties of stroomafwaartse kanker of cirrose worden gespaard. In een tweede arm zou Ory IV-therapie toevoegen aan het regime van kinderen die het medicijn intrathecaal krijgen.

"Waarom zou NIH een intraveneuze proef starten? Dat is een duplicaat van inspanning", zegt ontwikkelingsneuroloog Sharon Hrynkow, senior vice president medische zaken van CTD en voormalig waarnemend directeur van het Fogarty International Centre van NIH. "Het is zonde van de belastingbetaler, omdat het al wordt gedaan door CTD."

De klachten van CTD zijn "verontrustend" omdat het dupliceren van werk in de particuliere sector "precies is wat NCATS niet doet", zegt Austin. "We hebben niet meer controle over wat Vtesse aan het doen is dan ik over de Washington Nationals." NCATS deed in feite precies wat de congreswetgeving zei: om iets te riskeren tot op het punt waar het kan in licentie worden gegeven aan de particuliere sector. "

N. Scott Fine, CEO van CTD, wordt niet gerustgesteld. "Er is geen lijn tussen Vtesse en NIH in dit [VTS-270] ontwikkelingsprogramma. Wanneer NIH in het openbaar staat en spreekt over cyclodextrin en Niemann-Pick type C, spreken ze uit de mond van Vtesse."

Uiteindelijk is er één ding waarover alle partijen het eens zijn: dat het conflict tussen partijen die allemaal hetzelfde doel hebben, stervende kinderen helpen, verdrietig is - en niet wat een van hen zou hebben gekozen. Inderdaad, de hele controverse, zegt de Europese NPC-expert, is het water aan het modderen voor ouders die worden uitgedaagd om te beslissen of ze een kind in een klinische proef willen opnemen, en, zo ja, welke. "Het maakt het erg moeilijk voor hen om geïnformeerde beslissingen te nemen over wat ze moeten doen."

  • Alt-tekst

    Gerelateerd artikel

    Klinische tegenslag genegeerd in papier over succesverhaal van NIH bench-to-bed center