De opkomst van onbewezen stamceltherapieën veranderde deze obscure wetenschapper in een industriële waakhond

Een kankerschrik hielp stamcelonderzoeker Paul Knoepfler aan te moedigen een uitgesproken waakhond over zijn vakgebied te worden.

Carl Costas

De opkomst van onbewezen stamceltherapieën veranderde deze obscure wetenschapper in een industriële waakhond

Door Kelly ServickAug. 3, 2017, 9:00 uur

SACRAMENTO >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> SACRAMENTO na een week van vakantie ook een achterstands-e-mail nodig kan hebben: een 71-jarige vrouw met artritische knieën zou willen weten of een stamcelkliniek die zij onderzocht, haar verlichting kan brengen. De ouders van een 12-jarige met een degeneratieve oogziekte vragen zich af of er enige hoop is om blindheid te voorkomen met een stamcelinjectie. "Stel ons op de hoogte van kosten en kans op succes, " vragen ze.

Knoepfler, hoewel hier gehuisvest in de Shriners Hospitals for Children, is geen arts. En zijn University of California (UC), Davis, lab bestudeert geen artritis of oogziekte, noch heeft hij enige ervaring met het ontwikkelen van een stamceltherapie. Hij gebruikt meestal stamcellen om kankerverwekkende genmutaties te bestuderen. Maar dankzij The Niche, een blog die hij sinds 2010 heeft gerund, is Knoepfler een onwaarschijnlijke autoriteit geworden en een stoutmoedige stem van voorzichtigheid voor het klinische gebruik van stamcellen.

De blog, die nu gemiddeld meer dan 4000 dagelijkse bezoeken telt, heeft hem verheven van een obscure bankwetenschapper tot een internationale woordvoerder over alles wat met stamcellen te maken heeft. "Het is een van de belangrijkste informatiebronnen [voor de] leek, en ook voor stamcelonderzoekers", zegt Jeanne Loring van Scripps Research Institute in San Diego, Californië, af en toe een commentator en gastschrijver op de blog.

Het heeft ook Knoepfler, een softspoken, onbelangrijke aanwezigheid in persoon, veranderd in een verdeeldheid. Hij heeft alarm geslagen bij honderden Amerikaanse artsen en klinieken die reclame maken voor stamcellen om alles te behandelen, van pijnlijke knieën tot ruggenmergletsel. Deze aanbiedingen hebben het goedkeuringsproces van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) niet doorstaan ​​en de meeste worden niet ondersteund door bewijs uit gerandomiseerde klinische onderzoeken.

"Ze zeiden alleen maar, Schroef de regels, we gaan gewoon een winkel opzetten en een website opzetten en beginnen mensen met stamcellen te injecteren", zegt Knoepfler, die vorig jaar co-schreef over de reikwijdte van deze industrie. "Ik zag dat als een bedreiging, eerst voor patiënten, maar ook voor het veld."

Stamcelonderzoekers juichen grotendeels zijn inspanningen toe. "Hij is een betrouwbare stem van reden in het veld", zegt George Daley, een onderzoek naar stamcellen in het Boston Children's Hospital en decaan van de Harvard Medical School in Boston. Academici zijn "vaak comfortabeler om provinciaal en insulair te zijn en het niet te mengen in de publieke debatten."

Maar zelfs mensen die hun bezorgdheid hebben geuit over roofzuchtige en frauduleuze klinieken beweren dat Knoepfler soms potentiële stamceltherapieën met een te brede kwast heeft geschilderd. "Er zijn artsen in de Verenigde Staten die legale vormen van regeneratieve geneeskunde beoefenen en die goede resultaten voor hun patiënten hebben", zegt Bernard Siegel, uitvoerend directeur van de non-profit Regenerative Medicine Foundation in Wellington, Florida. "We kunnen niet iedereen tar."

Siegel zegt dat hij Knoepfler bewondert, en zijn stichting eerde de blogger met zijn nationale advocacy award in 2013. Maar volgens Siegel heeft Knoepfler soms gehandeld als "bijna een beetje een maatschappelijke scheldwoord."

Op de discussie-discussie van The Niche zijn patiënten die geloven dat ze hebben geprofiteerd van niet-goedgekeurde stamcelbehandelingen zwaarder. "Jij en ik zullen het nooit eens worden over deze kwestie", schreef een commentator, Barbara Hanson, die in het buitenland stamcelbehandeling heeft gezocht voor chronische obstructieve longziekte en een online forum voor patiënten runt in een discussie over de waarde van FDA-goedkeuring. "Ik heb een veel betere kwaliteit van leven ervaren na behandeling met stamcellen dan ik ooit had kunnen verwachten van voorgeschreven medicijnen en conventionele behandeling."

Zeven jaar na het gesprek accepteert Knoepfler kritiek. Maar omdat de FDA er waarschijnlijk niet op lijkt zijn grip op dergelijke klinieken te versterken, en de sterke druk van sommige patiënten, advocaten en bedrijven om stamcelbehandelingen buiten het bereik van toezichthouders te houden, geeft hij toe dat de impact van zijn bereik moeilijk te meten is. "Een paar individuen kunnen niet noodzakelijkerwijs een hele industrie in toom houden."

Zijn niche vinden

De blog van Paul Knoepfler, The Niche, kreeg in de beginjaren gestaag lezers, maar zag in 2014 een piek met zijn sceptische berichtgeving over stimulus-geactiveerde acquisitie van pluripotentie (STAP) stamcelclaims.

(Grafisch) G. Grullón / wetenschap; (Gegevens) Paul Knoepfler

Knoepflers fascinatie voor stamcellen kwam voort uit de wetenschap, maar zijn bereidheid om zich uit te spreken begon met een levensveranderende persoonlijke gebeurtenis. Hij studeerde Engels en studeerde pas wetenschap na zijn afstuderen als onderzoekstechnicus bij UC San Diego, waar zijn vrouw een medische opleiding begon. "Het voelde alsof ik thuis was, " zei hij.

Terwijl hij daar werkte aan een doctoraat en een postdoc in het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Washington, onderzocht Knoepfler de eiwitten en genen die een rol spelen bij sommige vormen van kanker bij kinderen. Om te begrijpen waarom variaties in het gen MYC en zijn familieleden leiden tot hersentumoren bij kinderen, besefte Knoepfler dat hij hun normale rol in de groei en differentiatie van neurale stamcellen zou moeten beschrijven.

Net toen hij zijn eigen lab wilde oprichten, startte de staat Californië een groots experiment met stamcelfinanciering. Gedeeltelijk gemotiveerd door het verbod van de toenmalige president George W. Bush op federale financiering voor onderzoek naar embryonale stamcellen (ES), waartegen anti-abortusgroepen zich verzetten, stemden Californische kiezers in met het California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) ter waarde van $ 3 miljard. In 2006 heeft een $ 2 miljoen "nieuwe faculteit" -subsidie ​​van CIRM geholpen het UC Davis-lab van Knoepfler van de grond te krijgen.

Het liep al 3 jaar toen hij op 42-jarige leeftijd de diagnose prostaatkanker kreeg en ongeveer 50-50 overlevingskansen kreeg. Knoepfler bevond zich een patiënt in hetzelfde kankercentrum waar hij vaak kwam voor onderzoeksbijeenkomsten en seminars. "Deze keer liep ik recht langs het auditorium voor de kliniek. Dat was een freaky moment."

Chirurgie leidde tot een remissie die nu 7 jaar heeft geduurd. Maar de medische angst moedigde hem aan "om te proberen mijn impact te vergroten, verder dan alleen de pure wetenschap, " zegt hij. Weken na de operatie publiceerde Knoepfler de eerste officiële post op The Niche, genoemd naar een ter ziele gegane stamcelblog die ooit op Nature.com werd gehost en die hij bewonderde. (Stamcellen wonen vaak en groeien in specifieke niches in het lichaam, zoals beenmerg, waarin bloedvormende cellen zich bevinden.)

Al vroeg was Knoepfler een gepassioneerde en partijgebonden pleitbezorger voor onderzoek naar ES-cellen. Veel Republikeinen 'zijn voorstander van het executeren van gevangenen die misschien onschuldig zijn, het wegnemen van vrouwenrechten, het afsnijden van hulp aan arme kinderen, het elimineren van sociale zekerheid', schreef hij nadat de wetgevers in Mississippi een amendement hadden ingediend om embryo's grondwettelijke bescherming te bieden, 'maar als het gaat om bevruchte eieren of enkele dagen oude blastocysten, beginnen ze hooivorken en fakkels te dragen. "

Toen de dreiging voor ES-celonderzoek minder ernstig begon te voelen onder de regering van voormalig president Barack Obama, verlegde Knoepfler zijn aandacht. Zijn periodieke Google-zoekopdrachten naar "stamcellen" begonnen onbekende behandelcentra in de Verenigde Staten op te duiken die reclame maakten voor slecht gevalideerde therapieën. Veel klinieken isoleerden volwassen stamcellen uit het eigen vet of beenmerg van een patiënt en injecteerden deze opnieuw, en beloofden gewonde gewrichten te genezen, verouderende huid te verjongen of zelfs schade door neurologische aandoeningen en auto-immuunziekten te herstellen.

Onlangs is Knoepfler en bio-ethicus Leigh Turner van de Universiteit van Minnesota in Minneapolis begonnen met het samenstellen van Amerikaanse stamcelklinieken die rechtstreeks online aan consumenten verkopen. In een artikel in Cell Stem Cell onthulden ze een marktplaats van 351 bedrijven die actief zijn in 570 klinieken. "Dat was een geweldig stuk werk", zegt David Jensen, een gepensioneerde krantenjournalist in Paso Robles, Californië, die een blog beheert om CIRM te monitoren. "Je kon zien dat het een probleem was als je uit je raam keek. De vraag was hoe groot het is."

Knoepfler gelooft dat nieuwe stamcelbehandelingen uiteindelijk patiënten zullen helpen, maar hij is al lang bezorgd over hun veiligheid. In 2012 publiceerde zijn team een ​​paper waarin werd gewezen op overeenkomsten tussen tumorcellen en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) - volwassen cellen die in het laboratorium opnieuw werden geprogrammeerd tot een meer primitieve toestand. Mede omdat iPS-cellen geen religieuze bezwaren hebben, zijn ze een aantrekkelijk alternatief voor ES-cellen. Maar het artikel concludeerde dat het potentieel van iPS-cellen voor kankergroei de therapeutische toepassing ervan in de weg zou kunnen staan.

De volwassen stamcellen die in de meeste opkomende klinieken werden gebruikt, ondergingen niet hetzelfde herprogrammeringsproces, maar Knoepfler maakte zich nog steeds zorgen over hun potentieel voor ongecontroleerde groei. "Ik denk dat ik net deze diepe bezorgdheid had dat iemand achteraf kanker zou krijgen, misschien vanwege mijn eigen ervaring met kanker."

Knoepfler erkent dat weinig stamcel-geïnduceerde kankers en andere ernstige bijwerkingen zijn gemeld. Maar hij beweert dat het risico nog steeds aanwezig is, waarbij hij nota neemt van het geval van een beroerte-patiënt Jim Gass, die na een reeks stamcelinjecties in klinieken buiten de Verenigde Staten een tumor langs zijn wervelkolom kreeg. Een rapport dit jaar in het New England Journal of Medicine documenteerde ook drie vrouwen die blind waren nadat een kliniek in Florida hen met stamcellen had geïnjecteerd om maculaire degeneratie te behandelen. En zelfs patiënten die niet lichamelijk letsel hebben opgelopen, kunnen duizenden dollars uitgeven aan nutteloze behandelingen die verzekeraars vaak weigeren te dekken.

Aanvankelijk dacht Knoepfler dat de FDA de opkomende industrie hard zou aanpakken - een verwachting die hij nu naïef noemt. De enige door de FDA goedgekeurde stamceltherapieën omvatten transplantaties van navelstrengbloed-afgeleide stamcellen voor bloedkanker en bepaalde metabole en immuunziekten. Maar het bureau classificeert ander gebruik van stamcellen als medische procedures en stelt ze vrij van het goedkeuringsproces voor geneesmiddelen, op voorwaarde dat ze voldoen aan bepaalde criteria, waaronder "minimale manipulatie" van de cellen en "homoloog gebruik" - de cellen gebruiken voor dezelfde functie die ze van nature gebruiken presteren in het lichaam. Er is nog enige onzekerheid over welke producten zijn vrijgesteld - vooral als het gaat om vet-afgeleide stamcellen. Ontwerprichtlijnen FDA uitgegeven in 2014 en 2015 leek het aantal vrijgestelde therapieën te beperken, maar die moeten nog worden afgerond.

Ondertussen streeft Knoepfler zijn eigen inspanningen met onwaarschijnlijke passie na. "Hij is een schat, " zegt Jensen. "Persoonlijk vind ik hem soms een beetje verlegen en bedeesd", maar Knoepfler "schuwt het contact met de reguliere media niet." Hij heeft stamcelclaims uit elkaar gehaald die te mooi lijken om waar te zijn, verzocht om details van klinieken en klaagde over onkritische berichtgeving over behandelingen.

Zelfs na een recent herontwerp van The Niche, voelt Knoepfler's hoek van het internet homespun en onopgesmukt. Hij illustreert zijn berichten vaak met oubollige illustraties, toegeëigende Hollywood-filmposters ("A Nightmare on Stem Street") en tekenfilms die hij zelf tekent. De blog jojo's tussen het publiek, de ene dag een technisch onderzoek ontleden, de volgende dag vragen opwerpen over de baan van een beroemdheid met stamcellen. De meest bezochte pagina in het afgelopen jaar is een Spaanse vertaling van zijn leekvriendelijke uitleg: "Wat zijn stamcellen?"

In 2014 merkte Knoepfler dat hij middernachtoproepen van Japanse journalisten afhandelde nadat hij zijn twijfels had geblogd over een paper van een op Kobe gebaseerd onderzoeksteam dat stimulus-geactiveerde acquisitie van pluripotentie (STAP) stamcellen beschrijft, naar verluidt gecreëerd door volwassen cellen door eenvoudige maatregelen zoals blootstelling aan zuur. Hij publiceerde enkele van de eerste scepsis van de claim, die snel uiteenviel door mislukte replicatiepogingen, een wangedragonderzoek en de intrekking van de krant. Knoepfler maakte de val van STAP-stamcellen slag voor slag bekend.

Andere bewegingen trokken meer kritiek. Knoepfler ging afgelopen juni naar The Sacramento Bee om te ontcijferen wat hij zag als een gevaarlijke verschuiving in de agenda van CIRM. In een Fox News-commentaar bekritiseerden CIRM's toenmalige president C. Randal Mills en senator Bill Frist (R-TN) het regelgevingsproces van de FDA als te star. De opmerkingen kwamen toen de senaat wetgeving overwoog die de FDA zou toestaan ​​om voorwaardelijk stamceltherapieën zonder grootschalige klinische proeven goed te keuren. CIRM "zou haar inspanningen opnieuw moeten richten op de wetenschap en de geneeskunde van stamcellen, " schreef Knoepfler, "in plaats van lobbyen voor risicovolle verzwakking van het federale stamceltoezicht."

De belediging van het hoofd van een grote financieringsorganisatie die het eigen laboratorium van Knoepfler had gesteund, leek sommige collega's roekeloos. "Ik raadde hem aan het niet te doen, " zegt Loring, en voegt eraan toe, "het betekent niet dat ik het eens ben met [Mills]."

Gevraagd naar de kritiek van Knoepfler de volgende week, noemde Mills hem "redelijk zelf geïnteresseerd" in zijn drang naar meer fundamenteel onderzoek en suggereerde hij dat critici van de FDA-hervorming "leven met een vreselijke ziekte" alvorens het langzame en dure proces van het bureau voor het goedkeuren van nieuwe behandelingen te verdedigen .

De onverzettelijke scepsis van Knoepfler heeft ook sommige patiënten tegen hem gekeerd. In een driedelige reeks posten dit voorjaar, twijfelde hij aan de ethiek van een centrum aan de Feinberg School of Medicine van de Northwestern University in Chicago, Illinois, dat probeert auto-immuunziekten zoals multiple sclerose (MS) te behandelen door de immuuncellen van patiënten te elimineren en vervolgens hun stamcellen uit het beenmerg gebruiken om ze aan te vullen. De hoofdonderzoeker, Richard Burt, heeft klinische onderzoeken uitgevoerd, maar heeft ook behandelingen buiten de onderzoeken geleverd volgens een door de FDA goedgekeurd protocol dat bekend staat als uitgebreide toegang.

Nadat hij had gehoord dat sommige MS-patiënten werd gevraagd om maar liefst $ 150.000 te betalen om deel te nemen aan een studie of buiten de studie te worden behandeld, ging Knoepfler naar zijn blog. Hoewel het zorgvuldig is om de operatie van Burt niet gelijk te stellen aan winstklinieken, suggereerde Knoepfler dat getuigenissen op de website van het centrum een ​​te rooskleurig beeld schetsten van de experimentele therapie en dat zijn patiëntenhandboek fondsenwervende inspanningen aanmoedigde die patiënten zouden kunnen dwingen om privé gezondheidsinformatie te delen.

"Het was verbazingwekkend, wat hij schreef", zegt Heather Burke uit Orlando, Florida, die behandeling in Noordwestelijke landen crediteert voor het in permanente remissie brengen van haar MS en een Facebook-groep voor patiënten runt. Ze zegt dat Burt patiënten vertelt dat de procedure mogelijk fataal is en nooit verbeteringen in hun symptomen belooft. De suggestie van Knoepfler dat fondsenwerving in Noordwest-Amerika oneerlijk is, voegt ze eraan toe, omdat de procedure voor de meeste patiënten volledig door de verzekering wordt gedekt. (Burt heeft een verzoek om commentaar afgewezen.)

Burke deelt de zorgen van Knoepfler over stamcelklinieken die slechte wetenschap bederven. Maar "Northwestern is geen ijslollystand in Mexico", zegt ze. "Als bloggers zoals Paul dingen op deze manier plaatsen, is het enige dat ze doen een mogelijke, echt grote doorbraak voor behandelingen voor MS stoppen."

Eén patiënt dreigde een ethische klacht in te dienen bij zijn universiteit. Anderen hebben Knoepfler ervan beschuldigd shill te zijn voor Big Pharma, met de bedoeling alternatieven voor traditionele medicijnen te onderdrukken. (Knoepfler zegt dat hij geen financiering ontvangt van farmaceutische bedrijven.)

Knoepfler's online jabs op prominente figuren, bedrijven en artsen hebben nooit geleid tot een smaadzaak hoewel hij zegt dat er een paar bedreigingen zijn geweest. Hij heeft een vaste aanstelling sinds 2011, en hogere ups aan de universiteit hebben hem nooit berispt omdat hij online zijn mening heeft geuit, zegt hij. Maar door de stroom van negativiteit vraagt ​​hij zich af hoelang hij zal blijven bloggen, zelfs als hij geen onmiddellijke plannen heeft om te stoppen. "Daar is een bepaalde hoeveelheid energie voor nodig."

Hij geeft ook toe dat "ik niet noodzakelijkerwijs veel vooruitgang heb geboekt" bij het overtuigen van voorstanders van onbelemmerde toegang tot stamcellen dat zorgvuldig toezicht ook belangrijk is. In de afgelopen jaren hebben bijna 40 staten controversiële "recht om te proberen" wetten aangenomen, bedoeld om stervende patiënten gemakkelijker toegang te geven tot experimentele behandelingen zonder toezicht van de FDA. En in juni voerde Texas een wet in die klinieken toestaat om stamcelinterventies aan te bieden zonder de tests en goedkeuring vereist door de federale wet. Knoepfler heeft voorspeld dat de verandering een voordeel zal zijn voor roofklinieken.

Toch gelooft hij dat zijn handvol wekelijkse e-mailuitwisselingen met conflicterende patiënten een kans is om het verschil te maken. Hij moedigt hen aan om advies van hun arts te vragen en legt vervolgens uit waarom hij sceptisch staat tegenover benaderingen die niet zijn bewezen in gerandomiseerde onderzoeken. Sommigen, weet hij, zullen toch besluiten om door te gaan met behandelingen. Zelden schrijven ze terug om hem over hun beslissing te vertellen. "Dat vind ik best moeilijk", zegt hij. "Ik weet het einde van het verhaal niet."