Russische geneticus beantwoordt uitdagingen aan zijn plan om gen-bewerkte baby's te maken

Een Russische bioloog wil de in-vitrofertilisatie-kliniek waar hij werkt gebruiken om meer gen-bewerkte baby's te maken.

CC STUDIO / Wetenschapsbron

Russische geneticus beantwoordt uitdagingen aan zijn plan om gen-bewerkte baby's te maken

Door Jon CohenJun. 13, 2019, 17:55 uur

In een gewaagde afwijzing van het wijdverbreide sentiment en voorschriften in veel landen dat niemand het genoom van een menselijk embryo zou moeten veranderen en aan een vrouw moet overdragen, ging de Russische geneticus Denis Rebrikov vorige week naar buiten met zijn plannen om te worden de tweede onderzoeker die deze rode lijn overschrijdt. We kunnen de voortgang stoppen met woorden op papier, vertelde Rebrikov gisteren aan ScienceInsider, toen hem werd gevraagd naar internationale inspanningen om dergelijk onderzoek te verbieden.

Rebrikov, verbonden aan het Kulakov Nationaal Medisch Onderzoekscentrum voor Obstetrie, Gynaecologie en Perinatologie in Moskou, heeft nog geen Russische goedkeuring om het experiment uit te voeren. Maar zoals Nature voor het eerst op 10 juni meldde, zou hij de genoomeditor CRISPR willen gebruiken om het CCR5- gen in embryo's te wijzigen, zodat ze zeer resistent zouden zijn tegen HIV-infectie.

Dit is de strategie die de Chinese onderzoeker He Jiankui probeerde in een alom veroordeeld experiment dat leidde tot de geboorte van tweelingmeisjes. Jiankui, die zijn proces niet publiekelijk besprak totdat nieuwsverhalen er details van onthulden in november 2018, veroorzaakte een internationale impuls om het toezicht op menselijke embryostudies die erfelijke DNA-veranderingen veroorzaken, op te voeren. Bezorgdheid over deze zogenaamde germline bewerking hebben ertoe geleid dat enkele vooraanstaande wetenschappers hebben opgeroepen tot een moratorium. Een commissie van deskundigen bij de Wereldgezondheidsorganisatie en, afzonderlijk, een internationale commissie georganiseerd door academies van wetenschappen, zijn bijeengeroepen om te worstelen met de netelige vraag over hoe een kader te creëren dat het bewerken van kiemlijnen op verantwoorde wijze verplaatst van het laboratorium naar de kliniek.

Rebrikov, wiens lab in een drukke in-vitrofertilisatie (IVF) kliniek is, is niet van plan het experiment van He te herhalen Hij denkt dat het ontwerp ervan gebrekkig is. In het onderzoek van He selecteerde de Chinese onderzoeker paren op zoek naar IVF waarbij de mannelijke partner besmet was met HIV. Hoewel dit op zichzelf niet veel risico voor een IVF-baby oplevert, kan het virus uit sperma worden gewassen voordat het in een ei wordt geïnjecteerd van besmetting met het AIDS-virus zodat ze niet zouden lijden onder het stigma en de discriminatie waarmee hun met HIV geïnfecteerde vaders te maken hebben.

Rebrikov wil daarentegen met hiv geïnfecteerde vrouwen die een zwakke reactie op antiretrovirale therapie hebben gehad, zoals hij in een artikel in het Bulletin van de Russische State Medical University (waar hij ook werken). Het korte artikel beschrijft zijn preklinische werk met CRISPR en zijn Cas9-enzym om CCR5 in niet-levensvatbare menselijke embryo's te modificeren.

Rebrikov sprak gisteren met ScienceInsider over zijn plannen en besprak de wetenschappelijke argumenten tegen zijn CCR5- doelwit en details over zijn uiteindelijke doelen en het vooruitzicht dat zijn controversiële experiment vooruit zou gaan. Dit is een verkorte versie van het gesprek dat voor de duidelijkheid is bewerkt.

Denis Rebrikov zegt dat hij van plan is de genoomeditor CRISPR te gebruiken op een gen waarvan het eiwit door HIV wordt gebruikt om cellen te infecteren.

Denis Rebrikov / Kulakov Nationaal medisch onderzoekscentrum voor verloskunde, gynaecologie en perinatologie

Vraag: In uw artikel citeert u twee studies over zwangere, HIV-geïnfecteerde vrouwen die niet reageren op antiretrovirale middelen (ARV's). Het zijn beide oudere onderzoeken met suboptimale medicijnen en de vrouwen begonnen met de behandeling tijdens de zwangerschap, wat niet ideaal is. Welk actuele bewijs is er dat er zwangere, geïnfecteerde vrouwen zijn die niet alle ARV's hebben doorstaan ​​en aan hun baby's overdragen?

A: We hebben ongeveer één vrouw op 30.000 tot 40.000 HIV-positieve vrouwen die niet reageert op ARV-therapie. Ze zijn als multiresistente mensen. We gebruiken verschillende therapieën en ze hebben nog steeds persistentie van HIV in het bloed met een relatief hoog niveau. Niemand weet waarom het zo is. Dus deze jonge vrouw die zwanger wil worden, heeft een hoog risico op verticale overdracht van het virus naar het embryo. Dat is de doelgroep.

Vraag: Rusland heeft ongeveer 1 miljoen geïnfecteerde mensen. Dat zou betekenen dat je het hebt over 30 vrouwen in het land?

A: Ja.

Vraag: Slechts een deel daarvan wil zwanger worden. Wat meer is, er is een gestage introductie van nieuwe ARV's geweest, en de nieuwe integraseremmers hebben extreem weinig bewijs dat mensen resistentie tegen geneesmiddelen hebben. Gezien dat, wat is de reden?

A: CCR5- bewerking is slechts een proof of concept. Als ik geen hiv-geïnfecteerde vrouw kan vinden die niet op ARV-therapie reageert en zwanger wil worden, zal ik zoeken naar verschillende gevallen waarin beide ouders een homozygote mutatie hebben voor een genetische ziekte, zoals dwerggroei, doofheid of blindheid. We hebben modellen nodig om CRISPR-embryobewerking in de klinische praktijk te gaan gebruiken. Ik denk dat we verschillende, 50, misschien 100 gevallen nodig hebben om deze technologie te gebruiken, en daarna kunnen we proberen het breder te gebruiken. We kunnen bijvoorbeeld in een gezin zien dat alle baby's worden geboren met een hoog risico op kanker. Wanneer genoombewerking net begint, is het gevaarlijk en niet bewezen, dus we kunnen het niet met hen gebruiken. Maar in de nabije toekomst denk ik dat we tegen deze ouders kunnen zeggen: "Zou je wat veranderingen in het genoom van je baby's willen aanbrengen om hun risico op kanker te verminderen?" En niet alleen kanker, maar verschillende ziekten zoals Alzheimer, Parkinson, enzovoort.

Vraag: Maar terugkeren naar HIV, zelfs als een moeder geen behandeling krijgt, vindt overdracht in de baarmoeder of bij geboorte slechts ongeveer 15% van de tijd plaats. Keizersnede verlaagt het risico nog verder. U kunt het risico ook verminderen door de pasgeborene een vloeibare dosis ARV te geven. CRISPR daarentegen kan het genoom op de verkeerde plaats veranderen, waardoor een gevaarlijke off-target mutatie ontstaat. Sommige studies suggereren dat verlammende CCR5 mensen vatbaarder zou kunnen maken voor andere ziekten zoals West-Nijl of zelfs de levensduur kan verkorten. Hoe breng je deze risico-batenvergelijking in evenwicht?

A: Mijn experiment is gericht op het creëren van een systeem van genoombewerking dat geen niet-doelactiviteit heeft. Als we overtuigend kunnen aantonen dat er geen off-targetactiviteit in het genoom is, kan dit systeem worden gebruikt in verschillende soorten genoombewerking. Ik heb misschien een uniek systeem, en misschien is het alleen mogelijk in Rusland. Ik weet het niet. Is het de moeite waard om sommige HIV-overdracht te voorkomen met het risico dat de levensduur afneemt of mensen het risico lopen op andere ziekten? Het is een filosofische vraag. Niemand weet het exacte antwoord. Het hangt van veel factoren af.

Vraag: Een ander risico is dat u slechts een klein percentage van de bewerkte cellen van een embryo kunt testen voordat u het implanteert. [Embryo's zijn soms mozaïek, met verschillende mutaties in verschillende cellen.] Er kunnen afwijkende bewerkingen zijn die u niet kunt detecteren.

A: Ja, het grootste probleem is de mozaïekvorming, omdat ik slechts vijf, zeven cellen uit de 250 cellen van de blastocyst kan nemen. We hebben dus altijd het risico dat we deze vijf cellen controleren en ontdekken dat alles perfect is en dan problemen hebben met de andere 200 cellen.

Vraag: In het Nature-artikel zei je dat je binnen een paar maanden tot een paar jaar goedkeuring kon krijgen. Hoe werkt het goedkeuringsproces in Rusland? En wat zijn de wet- en regelgeving met betrekking tot het bewerken van kiemlijnen?

A: Goedkeuring door de overheid is niet het grootste probleem, het is niet het knelpunt. Voor mij is het knelpunt om het juiste klinische model te vinden. Als ik de goede zaak vind, denk ik dat we goedkeuring kunnen krijgen van toezichthouders.

Vraag: Stel dat u vindt dat een met HIV geïnfecteerde vrouw die niet op ARV's reageerde, zwanger wilde worden en bereid was dit te doen. Hoe lang duurt het goedkeuringsproces?

A: Misschien een paar maanden.

Vraag: Heb je het besproken met toezichthouders?

A: We zijn net begonnen om het te bespreken, en ze zeggen dat als het een goed klinisch geval is, we het verder kunnen bespreken.

Vraag: In de Verenigde Staten en in veel andere landen zijn er eigenlijk wetten die het bewerken van kiemlijnen verbieden. Bestaat er een dergelijke wet in Rusland?

A: Voor zover ik weet, hebben we dit soort experimenten niet direct beperkt, maar meestal gaat Rusland akkoord met internationale regels. Ik weet dat de overdracht van door kiembaan bewerkte embryo's op vrouwen in de meeste Europese landen verboden is. In de Russische wet hebben we zo'n taal niet.

Vraag: U kunt dus geconfronteerd worden met internationale regelgeving die u verbiedt om te doen wat u wilt doen?

A: Ik ben geen advocaat. Dus ik heb geen antwoord.

Vraag: Twee internationale commissies bespreken nu hoe we verder kunnen gaan met het bewerken van kiembladen, en we weten ook de reactie op wat Hij Jiankui deed. Als Rusland nu met dit experiment vooruit zou gaan, zouden die internationale overwegingen dan een rol spelen?

A: Ik denk niet dat het mogelijk is om sommige experimenten wereldwijd te beperken. Je kunt proberen het in sommige gebieden te beperken, onderzoekers kunnen naar eilanden in de Stille Oceaan gaan als ze het willen doen. We kunnen de voortgang niet stoppen met woorden op papier. Dus zelfs als we zeggen, laten we de nucleaire fysica niet doen, omdat het een bom kan maken, veel wetenschappers zullen dit nog steeds doen. We kunnen het niet stoppen. Veel groepen zullen proberen experimenten te doen met embryo's om op vrouwen over te dragen, en misschien zal het niet in mijn groep zijn, maar we zullen zien dat ze in de komende jaren enkele resultaten zullen hebben, en ze zullen het publiceren. Dat is misschien het probleem voor mensen op de planeet, dat we de vooruitgang niet kunnen stoppen.

Vraag: Hoe ziet jouw kliniek eruit?

A: Mijn laboratorium bevindt zich in een van de grootste Russische verloskunde- en gynaecologiecentra en we hebben ongeveer 10.000 IVF-cycli per jaar.

Vraag: Wat vind je van de harde reactie op wat Hij deed?

A: Dat is een normale reactie van de menselijke bevolking en alle levenssystemen, niet alleen mensen, misschien vogels. Elk levenssysteem, 90% van een bevolking is zeer conservatief. Dat is normaal. En misschien is 5% progressief. We moeten gewoon wat tijd wachten, misschien enkele jaren. En we hebben zeer goede klinische gevallen nodig om mensen te laten zien dat deze instrumentatie krachtig is, maar het is veilig en heeft goede resultaten.

Vraag: Denk je dat Hij te hard is behandeld?

A: In Rusland hebben we een zin dat als je succes hebt, je gelijk hebt. Dus als hij een geluksvogel is en deze meisjes in orde zullen zijn, zal hij over een aantal jaren weer als een goede onderzoeker worden gezien.

Vraag: Wat was je reactie toen je voor het eerst hoorde wat hij deed?

A: Het was positief. Eigenlijk wil ik niet de eerste zijn. Ik wil deze technologie in de praktijk overbrengen en zijn experiment brengt het dichter bij de praktijk.

Vraag: Verwacht je dat als je ook vooruit gaat, je intens wordt bekritiseerd?

A: In Rusland denk ik niet zo veel. Internationaal? Ik wil niet verder gaan tot ik goedkeuring heb van ethische commissies en regelgevers, en ik denk dat het niet zo gek zal zijn als zijn stappen.

Vraag: Is er iets gebeurd sinds het natuurverhaal verscheen? Heeft een regeringsfunctionaris u gebeld en gezegd: "Stop hiermee, praat hier niet over?"

A: Nee. Rusland is volgens mij een goed land om dit soort experimenten te doen. Het is niet erg vrij in de politiek, maar het is heel gratis in de wetenschap.

Vraag: Wat vind je van kiembaanbewerking die niet bedoeld is voor ziekte, maar voor verbetering van zaken als loopsnelheid, IQ of oogkleur?

A: Het zal de volgende stap zijn. Maar over 20 tot 30 jaar. Nu ben ik er tegen. In 2040 zal ik het ondersteunen. Ik ben niet tegen het idee zelf. En deze mensen die tegen zijn, willen al deze dingen in hun kinderen hebben, maar alleen door 'goddelijke voorzienigheid', niet door de wetenschap. Ze zijn leugenaars of dom.