Onderzoekers worstelen met de ethiek van het testen van hersenimplantaten

Onderzoekers worstelen met ethische vragen, omdat diepe hersenstimulatie-implantaten zoals deze die zijn goedgekeurd voor de ziekte van Parkinson worden toegepast op andere aandoeningen.

Zephyr / Science Source

Onderzoekers worstelen met de ethiek van het testen van hersenimplantaten

Door Emily UnderwoodOct. 31, 2017, 15:40 uur

In 2003 begon neuroloog Helen Mayberg van de Emory University in Atlanta een gewaagde, experimentele behandeling te testen voor mensen met een ernstige depressie, waarbij metalen elektroden diep in de hersenen werden geïmplanteerd in een gebied dat gebied 25 werd genoemd. De eerste gegevens waren veelbelovend; uiteindelijk overtuigden ze een apparaatbedrijf, St. Jude Medical in Saint Paul, om een ​​200-koppige klinische proef genaamd BROADEN te sponsoren.

Deze maand rapporteerde Lancet Psychiatry echter de eerste gepubliceerde gegevens over de mislukking van het onderzoek. Het onderzoek stopte met het werven van deelnemers in 2012, nadat een onderzoek van 6 maanden bij 90 mensen geen statistisch significante verbeteringen liet zien tussen degenen die actieve stimulatie kregen en een controlegroep, waarin het apparaat was geïmplanteerd maar uitgeschakeld.

Hoewel die beslissing game was voor BROADEN, was het verhaal niet af voor ongeveer 44 patiënten die vroegen om de implantaten in hun hersenen te houden en de clinici die verantwoordelijk waren voor hun langdurige zorg, legde Mayberg uit vorige week aan collega's tijdens een bijeenkomst over de ethische dilemma's van onderzoek naar hersenstimulatie bij de National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, Maryland.

De aflevering belicht een lastig dilemma voor bedrijven en onderzoeksteams die betrokken zijn bij onderzoek naar diepe hersenstimulatie (DBS): als proefdeelnemers hun implantaten willen behouden, wie neemt dan de verantwoordelijkheid en betaalt voor hun voortdurende zorg? En deelnemers aan de bijeenkomst van vorige week zeiden dat het de noodzaak onderstreept voor het groeiende korps van DBS-onderzoekers om op lange termijn na te denken over hun geplande studies.

In het geval van te verbreden, werd St. Jude Medicalwhich in januari overgenomen door Abbott Laboratories, gevestigd in Abbott Park, Illinoisstopped het werven van nieuwe deelnemers na onderzoekers schatten dat het proces alleen een kans van slagen 17% had. Toch ging de proef verder in een tweede fase, waarin het geïmplanteerde apparaat bij alle deelnemers was ingeschakeld. Tegen de 24-maanden follow-up rapporteerde ongeveer de helft van de 77 overgebleven deelnemers dat ze responderen (gedefinieerd als een verbetering van ten minste 40% op een standaard depressieschaal). Negentien waren in volledige remissie.

Voordat het onderzoek begon, stemde Abbott ermee in de kosten te betalen voor het chirurgisch verwijderen van het apparaat, dat twee elektroden in de hersenen en draden omvat die deze verbinden met een batterij die onder het sleutelbeen is geïmplanteerd. En voor degenen die hun apparaten intact wilden houden, beloofde het bedrijf ook om oplaadbare batterijen te leveren.

Maar deelnemers dragen de financiële verantwoordelijkheid voor het onderhoud van het apparaat als ze ervoor kiezen om het te houden, en voor eventuele extra operaties die in de toekomst nodig kunnen zijn, zegt Mayberg. Het grote probleem wordt kosten, zegt ze. Wij gaan over van subsidies en donaties van hulpmiddelen die de kosten dekken, naar patiënten die verantwoordelijk zijn. En hoewel de deelnemers met deze voorwaarden instemden voordat ze zich inschreven voor de proef, zegt Mayberg dat ze het een morele verantwoordelijkheid beschouwt om te pleiten voor lagere kosten voor haar patiënten, zelfs als dit betekent 'smeken om liefdadigheidsbetalingen' van ziekenhuizen. En ze maakt zich zorgen over wat er zal gebeuren met proefpersonen als ze niet langer in de buurt is om voor hen te pleiten. 'Wat gebeurt er als ik met pensioen ga of door een bus wordt geraakt?' Vraagt ​​ze.

Hersenenonderzoekers moeten over deze kwesties nadenken, waren het eens met de ethici en neurologen die de NIH-bijeenkomst bijwoonden, vooral gezien de groeiende financiering die beschikbaar is voor DBS-onderzoek. (Een belangrijke bron is het Brain Research door Advancing Innovative Neurotechnologies-initiatief geworden.) NIH vereist van aanvragers dat zij een langetermijnplan voor patiënten opnemen wanneer zij financiering aanvragen voor invasieve apparaatstudies, dat wordt beoordeeld door reviewers. Maar het biedt geen voorgeschreven richtlijnen. Op dit moment is er 'geen primer' voor onderzoekers of bedrijven die risicovolle, invasieve studies ontwerpen, zegt NIH neurowetenschapper Michael Kelly.

Een optie is om te eisen dat deelnemers ermee instemmen dat de apparaten aan het einde van een studie worden verwijderd, hoewel het niet ethisch is om iemand te dwingen tegen zijn wil een operatie te ondergaan, zegt Sara Goering, een bio-ethicus aan de Universiteit van Washington in Seattle. Dat komt overeen met veel farmaceutische geneesmiddelenonderzoeken, waarbij patiënten meestal de toegang tot een experimenteel geneesmiddel verliezen na afloop van de studie. Maar het kan een moeilijke verkoop zijn voor patiënten die wanhopig genoeg zijn om een ​​hersenoperatie te ondergaan.

Een andere moeilijke vraag is hoe lang onderzoekers moeten wachten om dergelijke high-stakes-onderzoeken te starten, om het risico op falen te verminderen, zegt John Krakauer, een neurowetenschapper aan de Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland. Het BROADEN-proces had bijvoorbeeld om een ​​aantal redenen kunnen mislukken, merkt hij op. Misschien waren de deelnemers te ziek - ze moesten allemaal niet hebben gereageerd op ten minste vier andere depressies, waaronder meerdere klassen antidepressiva. Of de positionering van de elektroden zou gedeeltelijk de schuld kunnen zijn: in een apart onderzoek, dat begon na de BROADEN-studie, ontdekten Mayberg en collega's dat ze de responspercentages konden verbeteren - met wel 80% bij 24 patiënten - door fijnafstemming de positie van de elektroden.

Maar het BROADEN-protocol maakte geen gebruik van deze verfijnde targeting, omdat het niet was ontwikkeld toen het onderzoek begon. In plaats daarvan gebruikte het team een ​​gestandaardiseerde plaatsing van de elektroden op basis van geautomatiseerde tomografie en MRI-scans. "Achteraf gezien zou je kunnen zeggen, nou, misschien had daar meer van moeten worden uitgewerkt vóór de [latere fasen van de] proef", zegt Krakauer.

In die zin ondersteunt NIH nu negen vroege haalbaarheidsonderzoeken voor hersenstimulatiebehandelingen, waaronder twee voor depressie, zegt Edmund Talley, programmadirecteur bij het National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

Er is nog een ongemakkelijke mogelijkheid: dat de hypothese in het begin fout was. Een grote hoeveelheid bewijsmateriaal uit veel verschillende laboratoria ondersteunt het idee dat gebied 25 "de sleutel is tot een succesvolle antidepressiva", zegt Mayberg. Maar "het is misschien te simpel" om te denken dat het zappen van een enkele hersenknoop en zijn verbindingen een ziekte zo complex als een depressie effectief kan behandelen, zegt Krakauer. Uitzoeken dat waarschijnlijk meer preklinisch onderzoek bij mensen nodig is - een ontmoedigend vooruitzicht dat extra ethische dilemma's oproept, zegt Krakauer. "Het moeilijkste om klinisch onderzoeker te zijn", zegt hij, "is weten wanneer je moet springen."

In een volgend rapport van de bijeenkomst zullen ook andere ethische kwesties worden onderzocht die onderzoekers mogelijk moeten overwegen, waaronder de grotendeels onbekende, langetermijneffecten van stimulatie op de hersenen en hoe ze de juiste toestemming van de deelnemers kunnen krijgen.

Update, 1 november, 15:01 uur: Dit verhaal is bijgewerkt om extra door NIH gefinancierde inspanningen te weerspiegelen om onderzoekers te ondersteunen bij het ontwikkelen van nieuwe hersenstimulatietherapieën.

Correctie, 7 november, 15:03 uur: Dit verhaal is gecorrigeerd om de positie van Sara Goering over het verwijderen van implantaten na een klinische proef beter weer te geven.