Hoe olifanten kanker verpletteren

Waarom olifanten niet vol zitten met tumoren vormt een zwaar probleem voor onderzoekers. Een nieuwe studie toont aan dat de dieren tientallen extra exemplaren herbergen van een van de krachtigste genen die kanker voorkomen. Met deze bonusgenen kunnen olifanten mogelijk kankercellen verwijderen voordat ze kunnen uitgroeien tot tumoren.

Als het gaat om kanker, lijken olifanten verschillende stakingen tegen hen te hebben. Met een gewicht tot 4800 kg, verpakt een Afrikaanse olifant ongeveer 100 keer zoveel cellen als jij. Hoe meer cellen een dier vervoert, hoe groter de kans dat een van hen de DNA-schade zal oplopen die tot kanker kan leiden. Het produceren van al die cellen brengt ook talloze celdelingen met zich mee, die elk kunnen leiden tot een tumor-triggerende DNA-breuk. Bovendien kunnen olifanten meer dan 60 jaar in het wild overleven, waardoor er voldoende tijd is voor het ontstaan ​​van tumoren. "Langlevende dieren met veel cellen zouden allemaal dood aan kanker moeten zijn", zegt kinderoncoloog Joshua Schiffman van het Huntsman Cancer Institute van de Universiteit van Utah in Salt Lake City, die co-auteur is van de nieuwe studie. "Maar dat doen ze niet of ze zouden uitsterven."

Het verrassend lage aantal kankergevallen bij olifanten en andere forse, langlevende dieren zoals walvissen - bekend als Peto's paradox na een van de wetenschappers die het voor het eerst beschreven - hebben wetenschappers sinds het midden van de jaren zeventig in de steek gelaten. Tot nu toe hebben onderzoekers weinig vooruitgang geboekt bij het oplossen van het mysterie of het bepalen hoe andere langlevende soorten kanker verslaan. Een uitzondering betreft naakte molratten. Hoewel deze Afrikaanse knaagdieren niet enorm zijn, overleven ze tot 28 jaar, bijna 10 keer langer dan laboratoriumratten, en ontwikkelen ze geen kanker. Twee jaar geleden meldden cel- en moleculair biologen Vera Gorbunova en Andrei Seluanov van de Universiteit van Rochester in New York en collega's dat een van de verdedigingen van naakte molratten tegen kanker een complexe suiker was genaamd hyaluronan, die voorkomt dat hun cellen samenklonteren om zich te vormen tumoren.

In de nieuwe studie werkte Schiffman samen met Carlo Maley, een evolutionair kankerbioloog aan de Arizona State University, Tempe, en collega's. Om de mogelijkheden van olifanten tegen kanker te relativeren, wilden de onderzoekers de kwetsbaarheid van verschillende soorten voor tumoren in kaart brengen. Het team gebruikte gegevens van de Elephant Encyclopedia, die de geboortes en sterfgevallen van alle gevangen olifanten wereldwijd bij elkaar optellen, en van necropsies uitgevoerd op dieren van meer dan 30 soorten in de San Diego Zoo in Californië. Minder dan 5% van de olifanten sterven aan kanker, schatten de wetenschappers, een lager percentage dan voor kleinere dieren zoals Afrikaanse wilde honden (8%) en mensen (tot 25%).

Een mogelijke reden voor de verminderde gevoeligheid van pachydermen voor kanker verscheen in het genoom van de Afrikaanse olifant. De onderzoekers ontdekten dat het 40 kopieën bevat van het gen dat codeert voor het eiwit p53, een van de belangrijkste mechanismen voor het voorkomen van kanker. Als cellen DNA-schade hebben die tumoren zou kunnen voortbrengen, voorkomt p53 dat ze zich delen totdat ze reparaties uitvoeren of ze aansporen om zelfmoord te plegen. Aziatische olifanten herbergen 30 tot 40 exemplaren van het gen, meldt het team vandaag online in het Journal of the American Medical Association .

Mensen daarentegen hebben slechts twee exemplaren van het gen voor p53, en dat geldt ook voor de naaste familielid van olifanten, de rock hyrax. De extra exemplaren verzamelden zich waarschijnlijk miljoenen jaren geleden, omdat het gen per ongeluk vele malen was gedupliceerd in de voorouders van olifanten, suggereren de onderzoekers.

Om te onderzoeken hoe de extra kopieën van het p53-gen tumoren afweren, heeft het team Afrikaanse olifantencellen gedoseerd met straling, waardoor hun DNA werd beschadigd. "We hadden verwacht dat olifanten DNA zouden repareren zoals niemand anders doet, " zegt Schiffman. Maar de cellen van de dieren waren niet beter dan menselijke cellen in het repareren van gebroken DNA. In plaats daarvan waren de olifantencellen twee keer zoveel kans om te sterven na blootstelling aan straling dan menselijke cellen. "We denken dat we hebben ontdekt - misschien - waarom olifanten geen kanker krijgen, " zegt Schiffman. Met de extra kopieën van het p53- gen kunnen olifanten potentieel kankercellen doden voordat ze tumoren vormen. De studie is consistent met een paper eerder deze week gepubliceerd op de preprint-server bioRxiv, die ook 40 exemplaren van het gen voor p53 in het olifantengenoom vond.

"Dit is opwindend bewijs voor hoe [Peto's] paradox wordt opgelost door één gigantisch dier, " zegt Gorbunova, die niet verbonden was aan de nieuwe studie. Biochemicus Vadim Gladyshev van Harvard Medical School zegt echter dat hij sceptisch is omdat de onderzoekers niet hebben aangetoond dat de extra genen werkende versies van p53 produceren. "Mijn vraag is of een van deze genen een functie heeft."

Schiffman zegt dat hij en zijn collega's proberen te bepalen of ze menselijke cellen olifantachtiger kunnen maken, bijvoorbeeld door extra kopieën van het p53- gen in te voegen of door verbindingen te identificeren die de effecten van de extra kopieën dupliceren.

Naakte molratten en olifanten beschermen op verschillende manieren tegen kanker, merkt Seluanov op. "We moeten kijken naar langlevende, meestal grote dieren, " zegt hij, en misschien vinden we nog meer manieren om kanker te voorkomen die mogelijk nuttig kunnen zijn voor onze cellen.