Genomische gegevens van 2000 menselijke hersenen kunnen wortels van schizofrenie, autisme en andere neurologische aandoeningen onthullen

Weefsel van hersenbanken voedde een genomische gegevensset die aanwijzingen kan bevatten voor de oorsprong van schizofrenie, autisme en andere aandoeningen.

MCLEAN ZIEKENHUIS

Genomische gegevens van 2000 menselijke hersenen kunnen wortels van schizofrenie, autisme en andere neurologische aandoeningen onthullen

Door Kelly ServickDec. 13, 2018, 14:00 uur

Meer dan 2000 menselijke hersenen opgeslagen in weefselbanken geven hun genetische geheimen prijs. Genoomscans hebben al honderden locaties onthuld waar DNA de neiging heeft om te verschillen tussen mensen met en zonder een bepaalde psychiatrische ziekte. Maar die onderzoeken leggen geen specifieke dadergenen vast of wat ze in de hersenen doen. "Er was een beetje een ontbrekende schakel", zegt Daniel Geschwind, een neurogeneticus aan de Universiteit van Californië (UC), Los Angeles. Hij en anderen in het 3-jarige PsychENCODE Consortium, gevoed door ongeveer $ 50 miljoen van de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, Maryland, hebben geprobeerd die kloof te overbruggen door bij te houden welke genen worden uitgedrukt en waar.

Het consortium richt zich op regulatorische regio's, die de expressie van proteïne-coderende genen regelen, en die eerdere studies impliceerden als bestuurders van psychiatrische ziekterisico's. Medewerkers van PsychENCODE hebben verschillen gecatalogiseerd in de activiteit van deze regulerende regio's in verschillende delen van de hersenen, in verschillende stadia van hersenontwikkeling en in hersenen die zijn getroffen door verschillende aandoeningen - voornamelijk schizofrenie, autisme en bipolair.

Het resultaat, deze week uiteengezet in een reeks artikelen in Science en haar zusterbladen Science Advances en Science Translational Medicine, is het meest complete beeld tot nu toe van hoe regulerende regio's de hersenen beïnvloeden. In een van de nieuwe artikelen beschrijven onderzoekers bijvoorbeeld DNA-sites waar een variatie in een sequentie de expressie van een eiwitcoderend gen elders verandert. Vóór PsychENCODE bestond die lijst uit minder dan 5000 locaties, zegt Geschwind, maar het werk van het consortium heeft het totaal op ongeveer 16.000 gebracht.

"Deze gegevens stellen ons in staat om dingen te doen die we al een tijdje willen doen", zegt Gerome Breen, een psychiatrische geneticus aan King's College London die niet in het consortium zat maar van plan is om zijn openbaar beschikbare gegevensset te gebruiken. Niet alle onderzoekers zijn optimistisch dat de nieuwe dataset rechtstreeks zal leiden tot nieuwe geneesmiddelen voor ziekten. Maar velen verwachten dat het aanwijzingen zal onthullen over hoe complexe ziekten zich ontwikkelen.

De medewerkers analyseerden hun hersenstalen met RNA-sequencing om erachter te komen welke genen werden getranscribeerd. Ze hebben ook verschillende epigenetische analyses uitgevoerd, zoals meten hoe de gevouwen structuur van DNA de regulerende regio's in contact brengt met verre eiwitcoderende regio's.

De immense dataset stelt onderzoekers in staat om genoom "modules" te identificeren - groepen genen die vaak tot expressie worden gebracht en gemeenschappelijke functies hebben. Unieke patronen van genexpressie in een module kunnen een genuanceerd genetisch kenmerk van een ziekte onthullen. Eerdere studies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat de expressie van genen die betrokken zijn bij neurale signalering de neiging heeft ongewoon laag te zijn bij autisme en in mindere mate bij bipolaire stoornis en schizofrenie. Maar PsychENCODE-gegevens maakten een fijnere analyse mogelijk. Ze onthulden modules, waaronder een die genen bevat die bepalen hoe cellen hun chemische boodschappers verpakken en vrijgeven in synapsen. Die reeks genen, zo blijkt, is vooral actief bij schizofrenie en bipolaire stoornis, maar niet bij autisme. Dergelijke details kunnen wijzen op hersenprocessen die het doelwit kunnen zijn van therapieën.

De nieuwe dataset kan ook vensters van hersenontwikkeling onthullen wanneer ziektegerelateerde genen de meeste invloed lijken te hebben, zegt Geetha Senthil, de NIH-programmadirecteur die PsychENCODE heeft gecoördineerd en gecontroleerd. Die vensters kunnen op hun beurt de tijden zijn waarop interventie het meest waardevol zou zijn. Artsen kunnen op basis van de symptomen van een patiënt al waarnemen wanneer een ziekte zich lijkt voor te doen, maar, zegt ze, "een biologische aanwijzing zou opwindend zijn."

De naamgenoot van het project, ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), was een bredere zoektocht om niet-coderende regio's van het menselijk genoom in kaart te brengen. De eerste resultaten, onthuld in 2012, zorgden voor controverse. Wetenschappers betwisten de bewering van het team dat het grootste deel van het genoom functioneel was en vroegen zich af of de inzichten van het project de investering van NIH van $ 185 miljoen waard zouden zijn.

Dan Graur, een evolutionair geneticus aan de Universiteit van Houston in Texas en een van de meest uitgesproken critici van ENCODE, vindt ook fouten met enkele van de eerste PsychENCODE-resultaten. Het project richt zich op psychiatrische aandoeningen die zelf slecht gedefinieerd zijn, zegt hij. "Als je iets vaags neemt en het in verband brengt met miljoenen genetische en epigenetische variaties, zul je zeker statistische significantie krijgen die weinig biologische significantie zal hebben."

Neurogeneticus Kevin Mitchell van Trinity College Dublin herhaalt enkele zorgen van Graur. "Ik ben er niet volledig van overtuigd dat we vandaag meer weten dan gisteren", zegt hij. Hij betwijfelt dat een profiel van genexpressie aandoeningen zo heterogeen als schizofrenie of autisme kan definiëren - of nieuwe inzichten kan geven in hoe ze te behandelen. "Het is een enorme hoeveelheid werk, zeer goed bedoeld en zeer goed gedaan, " zegt hij, "maar er zijn enkele grenzen aan wat je kunt doen met genomics."

Maar veel onderzoekers verdedigen de waarde van het project. "Ik weet zeker dat er onderzoekers zijn die deze eerste kranten zullen bekijken en zeggen:" Waar is onze paradigma-verschuivende bevinding? ", Zegt Alexander Nord, een neurogeneticus bij UC Davis die niet in het consortium was. "Dat is een beetje een stroman, verwachtend dat we dat in één reeks analyses zullen vinden." De dataset zal rijker worden naarmate onderzoekers eraan werken, zegt hij. "Het zal niet uit de mode raken."