Eerste voorgestelde menselijke test van CRISPR slaagt voor eerste veiligheidsbeoordeling

Een kankeronderzoek dat het eerste gebruik van het gloeiende gen-bewerkingsprogramma CRISPR bij mensen zou vertegenwoordigen, heeft vandaag een belangrijke veiligheidsbeoordeling doorstaan. De voorgestelde klinische proef, waarbij onderzoekers CRISPR zouden gebruiken om immuuncellen te ontwikkelen om kanker te bestrijden, kreeg goedkeuring van het Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) van de Amerikaanse National Institutes of Health, een panel dat traditioneel de veiligheid en ethiek van gen heeft onderzocht therapietesten gefinancierd door de Amerikaanse overheid en anderen.

Hoewel andere vormen van genbewerking al zijn gebruikt om ziekten bij mensen te behandelen, zou de CRISPR-studie nieuwe wegen inslaan door drie verschillende plaatsen in het genoom tegelijk te wijzigen, wat tot nu toe niet gemakkelijk was. De studie is ook gegrepen aandacht becauseas voor het eerst gemeld door de MIT Technology Reviewtech entrepreneur Sean Parkers nieuw $ 250 miljoen Parker Institute for Cancer Immunotherapie zal de proef te financieren.

It s is een belangrijke nieuwe aanpak. Hier gaan we veel van leren. En hopelijk vormt het de basis van nieuwe soorten therapie, zegt klinisch oncoloog Michael Atkins van Georgetown University in Washington, DC, een van de drie RAC-leden die het protocol hebben beoordeeld.

De voorgestelde CRISPR-studie bouwt voort op de baanbrekende inspanningen van Carl June en anderen aan de Universiteit van Pennsylvania (UPenn) om de eigen immuuncellen van een kankerpatiënt, met name een klasse die T-cellen wordt genoemd, genetisch te modificeren om leukemie en andere kankers te behandelen. Voor de CRISPR-studie wil een door UPenn geleid team T-cellen van patiënten verwijderen en een onschadelijk virus gebruiken om de cellen een receptor voor NY-ESO-1 te geven, een eiwit dat vaak aanwezig is op bepaalde tumoren maar niet op de meeste gezonde cellen . De gemodificeerde T-cellen worden vervolgens opnieuw in een patiënt ingebracht en vallen, als alles goed gaat, de NY-ESO-1 -tumoren van de persoon aan. Het UPenn-team heeft deze strategie al getest in een kleine klinische proef voor multipel myeloom. Maar hoewel de meeste tumoren aanvankelijk kleiner werden, werden de opnieuw geïntroduceerde T-cellen uiteindelijk minder effectief en stopten ze met prolifereren.

Om de blijvende kracht van de ontwikkelde T-cellen te vergroten, wil de UPenn-groep CRISPR gebruiken om het gen te verstoren voor een eiwit dat PD-1 wordt genoemd. Het eiwit zit op het oppervlak van T-cellen en helpt de activiteit van de cellen te dempen na een immuunrespons, maar tumoren hebben manieren gevonden om zich voor T-celaanvallen te verbergen door de PD-1-schakelaar om te draaien. (Geneesmiddelen die PD-1 blokkeren, elimineren deze immuunsuppressie en hebben bewezen een veelbelovende behandeling voor kanker met immunotherapie te zijn.)

Het team van juni wil ook twee gensegmenten uitschakelen die coderen voor verschillende delen van het eiwit waaruit de primaire receptor van een T-cel bestaat, zodat de gemanipuleerde NS-ESO-1-receptor effectiever zal zijn. Om dit te doen, zullen ze in de T-cellen zogenaamde gids-RNA's introduceren, die aan CRISPR s DNA-knip-enzym, Cas9, vertellen waar het genoom moet worden gesneden.

De 2-jarige studie behandelt 18 mensen met myeloom, sarcoom of melanoom die niet meer reageren op bestaande behandelingen op drie locaties die lid zijn van het Parker Institute - UPenn; de Universiteit van Californië, San Francisco; en het University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston. June wees RAC erop dat zijn team al ervaring heeft met genbewerking. Ze hebben een andere techniek gebruikt, zinkvingernucleasen genoemd, om een ​​gen op T-cellen te verstoren dat HIV gebruikt om de cellen binnen te komen. In een kleine proef bleek deze strategie veilig en beloofde het om HIV-patiënten te helpen. Die gegevens suggereren dat CRISPR-genbewerking veilig moet zijn bij mensen, zei June.

Om dat te bevestigen, zullen onderzoekers die de CRISPR-studie uitvoeren, zoeken naar tekenen van een immuunreactie op het Cas9-enzym, dat afkomstig is van een bacterie. Ze zullen ook zoeken naar bewijs dat het op verkeerde plaatsen heeft gesneden, waardoor mogelijk een kankergen is aangemaakt of geactiveerd. Toen het UPenn-team onlangs CRISPR gebruikte om T-cellen van gezonde donoren te bewerken als testrun, controleerden ze de 148 genen waarvan Cas9 het meest vreesde dat ze per ongeluk zouden snijden en vonden ze slechts één snee op een onschadelijke locatie. Voor de CRISPR-studie zal het team verschillende tests uitvoeren om te kijken naar ongecontroleerde groei van de gemodificeerde T-cellen. Omdat ze het genoom op drie plaatsen snijden, merkte een RAC-lid ook op, moet het team uitkijken voor grote geruilde brokken chromosomen.

Een andere zorg die door verschillende RAC-leden wordt geuit, is dat June, die de kankerpatiënten niet zou behandelen, maar als wetenschappelijk adviseur van de studie zou dienen, en UPenn een financieel belang bij de studie hebben. (Juni heeft patenten op het gebruik van gemanipuleerde T-cellen om kanker te behandelen en heeft bedrijven geadviseerd deze behandelingen te ontwikkelen.) Sommigen in het panel suggereerden dat ze bijzonder gevoelig waren voor dergelijke zorgen, aangezien het bij UPenn in 1999 was dat een jonge man, Jessie Gelsinger, stierf in een gentherapie-proef, die jarenlang het veld verliet. "Penn heeft in dit opzicht een beruchte geschiedenis", zegt biomedisch ethicus en RAC-lid Lainie Ross van de Universiteit van Chicago in Illinois.

Anderen in het panel merkten echter op dat de universiteit verschillende stappen kon nemen om het belangenconflict te verminderen, bijvoorbeeld door juni van specifieke taken te weigeren. UPenn zelf zou moeten beslissen of het patiënten rechtstreeks kan behandelen of alleen de gemodificeerde T-cellen naar andere locaties voor de studie kan leveren, concludeerde RAC. Uiteindelijk stemden de RAC-leden unaniem (met één onthouding) om het proces goed te keuren.

Hoewel RAC-goedkeuring een grote stap is, moeten de onderzoekers nu goedkeuring vragen aan de ethische raden van hun eigen instellingen en de Amerikaanse Food and Drug Administration. Anderen snakken waarschijnlijk naar hun hielen. Velen dachten dat het biotechbedrijf Editas Medicine uit Cambridge, Massachusetts, de eerste klinische CRISPR-studie zou uitvoeren - het heeft plannen aangekondigd om CRISPR te gebruiken voor de behandeling van een erfelijke oogziekte in 2017 - maar RAC heeft nog geen voorstel van het bedrijf beoordeeld.

* Verduidelijking, 24 juni, 10:12 uur: een eerdere versie van dit item verklaarde ten onrechte dat CRISPR zou worden gebruikt om drie genen te bewerken, in plaats van drie genoomsites in twee genen.