Heeft CRISPR de eerste door genen bewerkte baby's ooit geholpen?

Hij Jiankui presenteerde een dia op een top over genoombewerking in Hong Kong, China, die DNA-sequenties van de bewerkte CCR5- genen bij de tweelingmeisjes liet zien.

NATIONALE ACADEMIES / FLICKR (CC BY-NC-SA 2.0)

Heeft CRISPR de eerste door genen bewerkte baby's ooit geholpen?

Door Jon CohenAug. 1, 2019, 11:30 uur

Dit verhaal, één in een serie, werd ondersteund door het Pulitzer Center.

Sinds de gen-bewerkte baby's bekend als Lulu en Nana in november 2018 internationaal nieuws zijn geworden, hebben wetenschappelijk debat en mediaspeculatie rondgedraaid over de mogelijke gevolgen van het wijzigen van hun gen voor CCR5 . In een recent onderzoek werd door de MIT Technology Review gesuggereerd dat de tweeling verbeterde herinneringen en leervaardigheden heeft, wat leidde tot wereldwijde verhalen over kopieën die minder terughoudend waren. En in juni schenen krantenkoppen, op basis van een populatieanalyse van varianten van het gen CCR5 gepubliceerd in Nature Medicine, dat de meisjes misschien een kortere levensduur hadden. Deze interpretatie is niet geldig of verantwoordelijk, Rasmus Nielsen, een geneticus aan de Universiteit van Californië (UC), Berkeley, die het werk leidde, verzette zich in een tweet.

Een grote zorg is dat hij probeert om CCR5, het gen voor een eiwit op immuuncellen dat HIV gebruikt om de cellen te infecteren, verlamt, en ook elders in de meisjes off-target verandert. Genomen. Die veranderingen kunnen kanker of andere problemen veroorzaken. Hij beweert dat de baby's niet zulke off-target mutaties hebben, hoewel sommige wetenschappers sceptisch staan ​​tegenover het tot nu toe aangeboden bewijs.

Mensen erven twee exemplaren van CCR5, één van elke ouder. Hij koos het gen als doelwit omdat hij wist dat ongeveer 1% van de Noord-Europese populaties wordt geboren waarbij beide kopieën 32 basenparen missen, wat resulteert in een afgeknot eiwit dat het celoppervlak niet bereikt. Deze mensen, bekend als CCR5 32 homozygoten, zien er gezond uit en zijn zeer resistent tegen HIV-infectie.

In de embryo's die hij heeft bewerkt, hebben de onderzoekers niet geprobeerd om exact deze 32 basenparen te verwijderen; in plaats daarvan ontwierp de groep CRISPR om CCR5 aan het basispaar te snijden aan het ene uiteinde van de natuurlijke verwijdering. Het foutgevoelige celreparatiemechanisme, waarvan CRISPR afhankelijk is om het uitschakelen van genen te voltooien, verwijderde vervolgens 15 basenparen in een van de Lulu -exemplaren van het gen, maar geen in de andere. Van een normale CCR5 wordt verwacht dat ze geen bescherming tegen HIV heeft. Nana, volgens de gegevens die hij presenteerde in een dia op een internationale top van genoombewerking in november 2018 in Hong Kong, China, had bases toegevoegd aan één CCR5- kopie en verwijderd uit de andere, die waarschijnlijk beide genen zou verlammen en HIV zou opleveren weerstand.

CRISPR in China

Lees meer uit onze speciale serie.

  • Dr. Gao Caixia in een milieukamer met tarweplanten gemodificeerd door CRISPR-technologie

    Om zijn 1, 4 miljard te voeden, zet China in op genoombewerking van gewassen

  • Baby apen

    China's CRISPR-duw in dieren belooft beter vlees, nieuwe therapieën en varkensorganen voor mensen

  • Hij Jiankui

    Het onvertelde verhaal van de 'cirkel van vertrouwen' achter 's werelds eerste gen-bewerkte baby's

  • Een close-up screenshot van een afbeelding

    Met zijn CRISPR-revolutie wordt China een wereldleider in genoombewerking

Hij voegde de genen voor de CRISPR-machines toe vrijwel onmiddellijk nadat elk embryo was gemaakt door in-vitrofertilisatie, maar verschillende onderzoekers die de dia voorzichtig bestudeerden, waarschuwden dat het mogelijk zou zijn bewerkt nadat Nana's embryo al voorbij het eencellige stadium was. Dat betekent dat ze een genetische 'mozaïek' kan zijn die enkele niet-aangetaste cellen met normale CCR5 heeft - en uiteindelijk misschien geen bescherming tegen HIV heeft.

Immunoloog Philip Murphy hielp de rol van CCR5 in HIV-infectie ontdekken in 1996 en publiceerde vroege studies die aantoonden hoe de 32-base-paar mutatie HIV-resistentie verleent. Murphy, van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, Maryland, waarschuwt dat de CRISPR-bewerkingen van beide meisjes schade kunnen veroorzaken door een veranderd eiwit met onvoorspelbare functies te produceren. Dit is een mogelijke complicatie bij het bewerken die veel minder aandacht krijgt dan mogelijke off-target bewerkingen en effecten, zegt Murphy.

Het CCR5-eiwit fungeert van nature als een receptor voor chemokines, die immuunsysteem-boodschappers zijn, maar de exacte impact van het eiwit blijft mysterieus. Murphy toonde in een muizenexperiment dat hij in 2005 publiceerde aan dat CCR5 de handel in belangrijke immuuncellen naar de hersenen bevordert tijdens een infectie met het West-Nijlvirus. Later ontdekte hij dat CCR5 32 homozygote mensen die besmet raken met dat virus gevoeliger zijn voor ernstige encefalitis en zelfs de dood dan andere mensen. Sommige onderzoeken bij muizen en mensen hebben ook aangetoond dat CCR5 32 homozygoten ernstiger symptomen krijgen van het influenzavirus; Andere onderzoekers verwerpen deze bezorgdheid echter en wijzen op tegenstrijdige epidemiologische analyses.

Evolutionaire biologen hebben nagedacht over waarom deze mutatie in Noord-Europese populaties heeft overleefd s is vrijwel onbestaand in Oost-Azië sommige hebben het gekoppeld aan vroegere overlevingsvoordelen tegen plagen zoals builenpest en pokken. Maar die argumenten hebben weinig grip gekregen. Alle CCR5-ziekteverenigingen met uitzondering van HIV / AIDS hebben substantieel meer experimentele ondersteuning nodig voordat men de risico's van CCR5- bewerking met vertrouwen zou kunnen belemmeren, zegt Murphy.

In een poging om beter te begrijpen of CCR5 32 homozygoten schade hebben geleden door de mutatie, analyseert Nielsen s Nature Medicine- studie de overleving bij ongeveer 400.000 mensen van Britse afkomst die vrijwillig hun DNA hebben verstrekt voor sequentiëring naar de UK Biobank. De studie toonde aan dat CCR5 32 homozygoten ongeveer 20% minder waarschijnlijk waren dan de rest van de bevolking om 76 jaar te worden., een kop in het Verenigd Koninkrijk s The Telegraph aangekondigd.

Maar gemiddeld namen mensen op 56, 5-jarige leeftijd deel aan de studie, dus ondanks de suggesties van het Telegraph- rapport en vele andere nieuwsverhalen in gerenommeerde publicaties . dan 76. In tweets benadrukte Nielsen dat zijn groep ook > als tot nu toe relatief weinig CCR5 32 homozygoten in de studie was overleden Wat meer is, Lulu is duidelijk geen CCR5 32 homozygoot, dus de bevindingen zijn niet op haar van toepassing. Wat Nana betreft, ze heeft niet de mutatie van 32 basenparen en haar Chinese genetische achtergrond betekent dat wijzigingen in CCR5 hoe dan ook een andere impact kunnen hebben.

De speculatie over de verbeterde hersenfuncties van de tweeling heeft nog wankelere ondersteuning. Onderzoekers hebben in 2016 aangetoond dat het uitschakelen van een of beide CCR5 's bij muizen hun geheugen en cognitie verbetert. Een daaropvolgende studie die CCR5 bij muizen verlamde, ontdekte dat, in vergelijking met controledieren, de mutanten sneller herstelden van beroertes en verbeterde motorische en cognitieve functies hadden na traumatisch hersenletsel. De latere studie, in het nummer van 21 februari van Cell, omvatte ook een analyse van 68 patiënten met een beroerte die één exemplaar van CCR5 met de hiv-resistentiemutatie hadden; het concludeerde dat ze ook het herstel hadden verbeterd. Extrapolerend van dit werk, kopte de MIT Technology Review een verhaal China s CRISPR-tweeling zou hun hersenen misschien onbedoeld hebben verbeterd. ”

Neurobioloog Alcino Silva van UC Los Angeles, een co-auteur van beide muisstudies, zegt dat de bevindingen van zijn team "sterk suggereren dat de CCR5- manipulatie de cognitieve functie heeft veranderd, " maar de onderzoekers hebben zowel positieve als negatieve effecten gezien. “Het is jammer dat er de misvatting is dat we weten hoe we 'slimmere' baby's moeten ontwikkelen, ” zegt Silva - een punt dat het artikel van MIT Technology Review onderstreept. Hij concludeert dat het "veel te vroeg" is om experimenten uit te voeren zoals die hij deed. "We weten niet genoeg, en de gevolgen kunnen rampzalig zijn, " zegt hij.

Of het bewerken van CCR5 in Lulu en Nana kan helemaal geen waarneembare gevolgen hebben. Omdat niemand updates over de gezondheid van de kinderen geeft, is die uitkomst, misschien wel de meest waarschijnlijke, misschien nooit het belangrijkste nieuws.